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男性更年期综合征

迟发性补睾丸功能减退

1、前言

与发达国家一样，发展中置之脑后的人口老龄化亦在迅速推进。亚洲65岁以上老龄人口在2000年为2.3亿，预计2050年为8.5亿。中国老龄人口已超过人口总数年的10%，步入了老龄社会。老龄人口、特别是老龄男子的健康和生活质量问题已引起社会和医学界的关注，迟发性睾丸功能减退是热点问题之一。

在19世纪40年代，werner通过敏锐而深入的临床观察，发现男子在50岁以后出现本能下降、容易疲劳、记忆力减退、注意力不集中、烦躁不安、郁抑、潮热、阵汗和性功能减退等症状。命名为男子更年期综合症（male climacteric）^[1.2]。bauer^[3]认为男子更年期综合症的命名是用词不当，上述症状是睾丸功能减退的表现。以后又有人称为绝雄（andropause）.与绝经（menopause）对应，仍被认为是用词不当^[4]。90年代欧洲和美洲先后提出中老年男子部分雄激素缺乏（partial androgen deficiency in the aging male,ADAM）和中老年男子雄激素缺乏（androgen deficiency in the aging male，ADAM）综合症的命名，两者含意相似，其基础是90年代以来一些大样本的横向和纵向研究证明，男子在中年以后，随着年龄的增长，血清雄激素水平逐渐下降，促性激素和性激素结合球蛋白（SHBG）水平逐渐升高。马萨诸塞男子老龄化研究（MMAS）横向调查39～70岁男子1709例。发现血清雄激素水平每年的下降率为游离睾酮（FT）1.2%，白蛋白结合睾酮（ALB－T）1.0％^［5］。该研究纵向随访7～10年的结果是每年总睾酮（TT）下降1.6%,生物可利用睾酮（Bio－T）下降2—3％^［6］。国内调查北京、上海、西安和重庆四城市20岁以上健康男子1080例，血清计算游离睾酮（cFT）的下降率在40岁以后为4％，50岁以后为20％，70岁以后为33％^［7］。2002年国际老年男子研究学会（ISSAM）将这一综合症重新命名为迟发性睾丸功能减退（late onset hypogonadism in males，loh）[8],把这种疾病界定为发生在中老年男子的一种与年龄相关的睾丸功能减退，并得到了国际男科学学会（IS）和欧洲泌尿科学会（EAU）的认同^[9]。现在PADAM、ADAM和LOH三种名词在文献中都有使用，但是，逐渐倾向于使用LOH一词。

CHISAM曾在2003年提出了一份中国诊断、治疗和监测PADAM的基本原则^[10]，当时国内尚缺乏大样本研究的资料，主要是参考国外文献进行制订，目的是为临床实践和研究提供一个参照物。随着国内外一些大型研究资料的发表，特别是ISSAM、ISA和EAU关于该指南的共识，为我们撰写一份更切合国人实际的准则奠定了基础。

2．LOH的定义

根据ISSAM的定义．LOH是血清雄激素水平随年龄老化而降低引起的一种生化综合征．不管机体基因组是否存在对雄激素的敏感性降低。临床表现为多器官或系统功能异常症状和生活质量显著下降．睾酮补充治疗有良好疗效。

年龄老化引起的雄激素水平下降．其下降速度和幅度有明显的个体差异．而且也不是每一个睾酮水平下降的老年男子都出现临床症状，以cFT的切点为标准．中国男子L OH的患病率随年龄的增长而增高．4 0～4 9岁约为1 3％．5 0～6 9岁约为30％．7 0岁以上约为4 7％^[7]。

3．LOH的病理生理学

除了性分化和生殖器官的生长和发育外，睾酮对骨骼、肌肉、脂肪、情绪和认知功能、性功能、血液和心血管等器官和系统都有重要的生理作用，睾酮缺乏将会导致这些器官和系统功能失常．出现一系列病理生理学改变。

3．1骨骼系统

骨骼是睾酮的靶器官之一．成骨细胞内存在雄激素受体．雄激素具有独立（非依赖转化为雌激素）刺激成骨细胞分化和增殖的作用。白介素—6（IL-6）是破骨细胞的激活因子．

雄激素抑制IL—6的表达。男子的一生中．松质骨丢失约30％。每年的丢失率为1．2—2％．

皮质骨丢失约20％．每年的丢失率为0．2—1％。雄激素缺乏的青年男子骨矿密度(B M D)比正常青年人低。在骨质疏松引起骨折的患者中，7～3 0％存在雄激素缺乏^[11]。老年男子股骨颈骨折的死亡率可达3 0％，是绝经后妇女的2倍^[12]。

3．2 肌肉和脂肪组织

老年男子通常有进行性肌量减少和脂肪量增加，特别是腹部脂肪。并可因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动的能力下降、容易跌倒和发生跌倒性损伤^[13]。许多研究证明．肌量和肌力下降与血清F T水平减低有关．骨骼肌容量属于最低4分位(<6．3 2 k g/m 2)的老年男子．F T和游离睾酮指数(F T I)均显著减低[14]。

3．3 情绪和认知功能

睾酮对情绪和认知功能有重要调节作用．老年男子出现的焦虑、惊恐不安、失眠、记忆力减退以及思维反应和智力减退与内源性睾酮水平减低有关^[15]。美国巴尔的摩地区的纵向研究发现，F T I(TT／S H B G比值)越高的老年男子．视觉记忆、语言记忆、视觉空间判断力、视觉运动感知力的表现越好[16]。

根据7 4 8例5 0岁以上男子的分析．睾酮水平减低者发生郁抑症的风险高2.1倍(9 5％C l为1．3～3．2．P=0．002)^[17]。

3．4 性功能

睾酮通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃起功能．外伤、手术或药物去势可导致性欲丧失和勃起功能障碍I E D)．但是．影响性功能的血清睾酮阈值尚不清楚。在排除年龄、SHBG和雌二醇(E2)的影响后．F T有独立的调节阴茎海绵体平滑肌松弛的作用^[18]。雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮(NO)的合成减少．这些改变是E D的重要致病原因^[19]。

3．5 红细胞生成

睾酮直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成红细胞生成素使红细胞数量和血色素水平增高。老年男子罹息轻度贫血较为常见．原因之一是血清睾酮水平降低．睾酮补充治疗(T S T)有利于纠正贫血^[20]。

3．6 心血管系统

动物实验研究证明．睾酮可以诱导家兔冠状动脉和主动脉舒张．机制与睾酮对钾通道和钾转运的作用有关^[21]。冠心病男子在冠状动脉内注射生理剂量睾酮时。同样可以引起冠状动脉动舒张和血流增加[22]。因心绞痛进行冠状动脉动造影的研究发现，冠状动脉病患者的血浆睾酮水平显著降低，而且与冠状动脉狭窄的程度呈负相关^[23]。66例中年男子纵向观察13年，分析血浆总睾酮水平与心血管疾病危险因素的关系，发现血浆睾酮水平与心血管疾病危险因素的关系，发现血浆睾酮水平降低可引起甘油三脂（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平降低，这种改变与年龄、体重或体重变化、运动和酒精摄入无关^[24]。

横断面的流行病学调查显示，男折的内源性睾酮与HDLC正相关，提示血浆睾酮水平升高有抗动脉粥样硬化作用^[25]。

4．目前缺乏更为准确的筛查手段，通常是使用以自我报告为基础的症状量表，对可疑的患者进行筛查。目前公开发表的症状量表有欧洲制订的Aging Males’ Symptoms(AMS, 附录)[26]和美国的ADAM问卷（附录2）^[27]，最近日本对这两个量表进行比较，认为AMS筛查的效果优于AKAM^[28]。

北京、上海、西安和重庆四城市调查40岁以上健康男子637人，分析问卷中18项症状与4项雄激指标，即TT、CFT、睾酮分泌指数（TS0，即TT/LH比值）和FTI的相关性，与2项或以上雄激素指标显著相关的症状入选，最后形成一份含有12个问题的调查表^[29]，具体内容如下：

迟发性睾丸功能减退症状调查表(SILOH)

（以最近6个月的症状为依据）

1、是否感到容易疲劳？

2、是否有肌肉和（或）骨关节疼痛？

3、是否有潮热阵汗？

4、是否有烦躁晚怒？

5、是否有原因不明的惊恐不安？

6、是否有记忆力减退？

7、是否失去生活的乐趣？

8、是否对女人失去兴趣？

9、是否对性生活感到厌倦？

10、是否有晨间勃起消失？

11、是否有勃起功能障碍？

12、是否有胡须和阴毛脱落？

结果判断：（1）每项症状半数以上时间有者记1分；半数时间有者记2分；少数时间有者记3分；没有记4分。（2）总分≤18分为重度症状；>18～24分为度症状；>24～36分为轻度症状；>36分为正常。（3）具有轻度症状至重度症状的患者应怀疑存在LOH，需要进一步采血作睾酮测定。

5、诊断

LOH的诊断包括三个方面内容：（1）症状评价：（2）血清睾酮水平测定；（3）试验性睾酮补充治疗的反应。三者是统一和相辅相成的，单纯有症状或血清睾酮水平降低，对睾酮补充治疗无反应的患者不能诊断LOH，应该进一步检查可能引起症状的其它原因。

5．1 症状评价

根据患者自填或回答SILO H调查表12个问题的评分判断存在L O H的可能性．同时通过全面采集病史和体格检查初步评价引起症状的原因。

5．2 血清睾酮水平测定

5．2．1总睾酮和活性睾酮：TT是SHBG结合睾酮、AIb-T、和FT的总称．只有FT和AIb-T是组织可以利用的活性部分．统称为生物可利用睾酮(Bio-T)，后者是体内真实睾酮水平的反映。许多大样本的研究表明．TT没有随年龄老化而下降的趋势．但是．SHBG、FT或Bio-T不是临床常规检测项目。在这种情况下．TSI是一项有用的参考指标．TSI随年龄增长而下降的幅度、与年龄的相关性和以TSI切点值计算的LOH患病率都与c F T的变化非常接近^[7]。

5．2．2 测定的方法学问题：目前临床常用的测定方法有放免法和化学发光法．方法不同与抗体的纯度不同．测定结果没有可比性。不管采用那一种方法．都应该做倒双管测定和有质量控制。此外．采血时间应该在上午7：00---9：00．尽量减少昼夜节律的误差。

5．2．3 判断睾酮缺乏的切点：由于年龄相关的血清睾酮水平下降是一个缓慢而逐渐变化的过程，任何切点(cut point)的确定都带有一定的武断性，但是．切点值又是临床实践不可或缺的指标。根据国内调查资料计算的切点值为：cFT为0.3 nmol/L。TT为11．5％n mo I/L．TS I为2．8nmo l/I U和FTI为0．4 2nmoI/nmol^[7]。

5．3 试验性睾酮补充治疗

患者出现症状并伴有血清睾酮水平降低，在排除其它疾病或药物的影响后．提示症状可能与睾酮水平降低有关．试验性睾酮补充治疗可以进一步确定症状与睾酮水平的关系．只有通过试验治疗证明有效时．才能最后确定LOH的诊断。

6．睾酮补充治疗

6．1 适应证

中老年男子．年龄通常在50岁以上．出现上述临床症状．并有血清雄激素(FT、TT、Bio-T、TSI和／或FTI)水平降低的患者。

6．2 禁忌证

6．2．1 前列腺癌或乳腺癌患者

6．2．2 红细胞增多症患者

6．2．3 严重睡眠呼吸暂停综合征患者

6．2．4 良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者

6．2．5 严重心脏或肝功能衰竭患者

6．3 知情同意

LOH的诊断、拟采取的治疗方案、治疗的获益和风险以及监测措施等问题患者有知情权．接受治疗的患者原则上应该签署知情同意书。

6．4 睾酮制剂

6．4．1 十一酸睾酮软胶囊(TU capsules)：口服后通过肠道淋巴系统吸收．经胸导管进入体循环．避免了烷基化睾酮吸收后的肝脏首过效应和肝毒性。单剂口服后的tma x=1---8 h．10 h后恢复到服药前水平。剂量为每天80～160mg．分1～2次餐后服用．食物中含有19g脂肪即可以保证睾酮充分吸收[30]。

6．4．2 睾酮皮肤贴剂(Testosterronepatches)：阴囊贴剂(Testoderm)面睾酮积60cm 2．每天释放睾酮6mg．使用时局部剃毛．于早晨贴于阴囊皮肤上．每天1次。非阴囊皮肤贴剂(Androderm)面积37cm．每天释放睾酮5mg．tmax=8h。夜间睡前贴于四肢或躯干皮肤上．每天1次[31]。

6．4．3睾酮皮肤凝胶(AndroGe1)：1％水乙醇凝胶．玻璃瓶剂量刻度泵包装．每瓶含凝胶250g．5g凝胶含睾酮50mg．可释放睾酮5mg．每次将5--10g凝胶涂抹于一处或多处皮肤上．凝胶在5min内变干．不遗留痕迹．

不污染衣物[32]。

6．4．4睾酮注射剂：常用制剂包括十一酸睾酮注射液(T U)、庚酸睾酮注射液(T E)和环戊丙酸睾酮注射液(T C)．单剂注射200～250rag．tmax=10h．Cmax=39nmoI／L．t1／2=4．5d。用法为100～250mg．深部肌肉注射，每2-3周1次[33]。

6．5 睾酮制剂的选择

6．5．1 口服制剂中烷基化睾酮(如甲基睾酮)由于有严重的肝毒性．不适宜用于长期补充治疗．十一酸睾酮软胶囊在目前是口服制剂的唯一选择。口服剂携带方便．剂量可以随时调整．停药后作用迅速消失．不产生长期不良后果。不足之处是目前国内市售品种在室温下的稳定性较差，吸收量可能含因人而异．由于口服后1Oh血清睾酮浓度即下降至服药前水平．上午7：O0--9：O0采血可能观察不到睾酮水平有明显升高。

6．5．2 睾酮皮肤贴剂相对而言可以较好地模拟睾酮分泌的生理性昼夜节律。缺点是皮肤刺激或过敏反应发生率较高，有报告脱落率可高达2／3[34]。

6．5．3 睾酮皮肤凝胶使用方便，可以随时调整剂量．停药后不造成长期不良后果．皮

肤反应较少见．价格较贵。

6．5．4 睾酮注射液价格便宜，没有严重不良反应。缺点是需要深部肌肉注射．不是十分便利；注射后2--3天内血清睾酮水平达峰．峰浓度可能超过生理浓度上限．以后逐渐下降．第3周可下降至生理浓度下限以下。

这种血清睾酮浓度的大幅度波动，可能会引起患者情绪和症状的明显起伏。

7．睾酮补充治疗的获益

7．1 增加骨密度

一项随机双盲安慰剂对照研究显示，108例65岁以上、血清睾酮水平低于475ng／dL和腰椎B M D减低的患者，用阴囊睾酮贴剂治疗3年．治疗组腰椎BMD平均增高4．2～0．8％．而安慰剂组为2．5±O．6％(P<0．001)。相关分析显示．治疗前睾酮水平越低．治疗后BMD增高越显著[35]。另一项随机对照研究发现，血清睾酮水平低于12．1nmoI／L的老年男子，每2周肌肉注射庚酸睾酮200m g．与基线比较，BMD腰椎增高10．2士1．4％．股骨颈增高2．7+0．7％．而安慰剂组分别为1．3+1．4％和-0．2 4-0.7％(P分别为<0．001和<0．02)[36]。

7．2 增加肌量、减少脂肪

76例65岁以上FTI降低的男子．口服TU80mg．1天2次．历时1年，肌量显著增加(P<O.0001)[37]。另一项安慰剂对照研究的结果表明．70例65岁以上、血清睾酮水平低于

350 ng／dL的男子．每2周注射TE200mg．历时3年．体能测定有显著改善(P<O．002)．手

握力显著增加(P<O．0 5)．肌量增加3．77士O．55kg．而安慰剂组为-0．2 1+0．5 5kg（P<O．000 1)[38]。

7．3 改善情绪和认知功能

一项随机双盲安慰剂对照研究的结果显示．2 5例5 0--8 0岁男子每周肌肉注射T E100mg可以显著改善定向记忆和语言记忆能力[39]引。227例19--68岁血清睾酮水平≤1O．4nmoI／L的患者应用皮肤睾酮凝胶治疗6个月．机警、友善、精力充沛和自我感觉良好等正性情绪评分显著增高(P．<0．0001)，愤怒、惊恐、悲伤、疲惫和神经质等负性情绪评分降低(P<O．0001)[34]。

7．4 改善性功能

一组406例T T<3 0 0 m g／dL的患者随机应用睾酮凝胶50mg／d、l OOmg／d、贴剂或安慰剂治疗9O天，与基线比较．100mg／d组性欲提高3倍．夜间勃起提高51％．性交次数提高39％．表明睾酮补充治疗使血清睾酮浓度恢复正常，可以显著改善性功能[40]。一项随机双盲安慰剂对照研究人选75例18～80岁同时罹患睾丸功能减退和勃起功能障碍并对磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂无反应的患者．分别应用1％睾酮凝胶或安慰剂治疗12周．结果睾酮凝胶治疗组勃起功能IIIEF评分)、情欲高潮和总满足感显著提高．说明补充外源性睾酮可以显著改善勃起功能[41]。

8．睾酮补充治疗的风险

8．1 前列腺癌

曾有报道睾酮可使潜伏性前列腺癌转化临床前列腺癌[42]。但是．前瞻性研究显示．4 6 1例接受睾酮替代治疗的患者前列腺癌的发生率为1．1％，与普通人群的发病率没有显著差异[4 3]。前列腺癌患者在根治性前列腺切除术治愈后．只要血清P SA水平始终保持在不能测出的水平，睾酮替代治疗不是禁忌[44]。

8．2 良性前列腺增生(B P H)

B P H的致病原因未明，男子在青春期前去势．以后不会发生B P H。但是．在已经发生B P H后再去势，增生的前列腺不会退化。提示雄激素有启动B P H的作用．而没有维持B P H的作用。前列腺组织中的睾酮浓度、特别是二氢睾酮(D H T)浓度显著高于外周血中的浓度．睾酮补充治疗适当提高血清睾酮水平．对前列腺内的睾酮浓度不会产生很大的影响，无论对象是睾丸功能减退患者还是正常人，都不会增加B P H的发病率[46.47]。

8．3  肝损害

以前曾报告烷基化睾酮有明显的肝毒性．可引起肝功能异常、胆汁淤积性黄疸和肝肿瘤。现在临床应用的睾酮酯类．无论是口服剂还是注射剂，均没有明显的肝毒性。T U口服剂治疗3 3例睾丸功能减退老年患者．历时1 0年．没有1例出现肝功能异常[48]。

8．4  红细胞增多症

有轻度贫血的老年男子．睾酮补充治疗有利于纠正贫血。而没有贫血的患者，红细胞和血色素会增高．特别是使用超生理剂量睾酮时。经皮肤吸收的睾酮制剂引起红细胞增多症的发生率为3"-1 5％，注射剂的发生率为、44％[49]。一旦发生红细胞增多症，应该减少睾酮剂量或停药。

8．5 心血管系统

与女性比较．男性冠心病的发病率较高、起病年龄较早．这一现象曾认为是雄激素有促进动脉粥样硬化作用所致，但是．近年来许多研究得出了相反的结论。在练健美的人群中．使用雄激素性同化类固醇(A A S)者的颈动脉内膜中层厚度．虽然比不练健美．人群增加．然而与不使用A A S的健美锻练人群比较．却没有显著差异[50]。雄激素可以降低T G和脂蛋白L p(a)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平．高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低和升高的报告都有[51.52]果雄激素具有促进动脉粥样硬化的作用．冠心病患者的血清睾酮水平必然是增高的，而实际检测结果却是减低的[53]。老年男子内源性雄激素水平降低将增加发生动脉粥样硬化的危险[54]。随机双盲安慰剂对照研究表明．外源性睾酮补充治疗可以显著改善慢性稳定性心绞痛男性患者的心绞痛发作[55]。近年来的资料提示．睾酮补充治疗对心血管系统是有益的。

9．随访和监测

9．1 试验治疗期

睾酮补充治疗的初始3个月为试验治疗期．如果补充外源性睾酮后．症状明显改善．提示症状与睾酮水平降低有关．可以长期治疗下去。如果症状没有明显改善．应停止治疗．重新查找病因。

9．2 随访和监测

9．2．1 治疗的第1年每3个月随访1次．以后6～1 2个月随访1次。

9．2．2 开始治疗前应进行1次全面实验室检查．包括血压、直肠前列腺指检(DRE)、血清前列腺特异抗原(PSA)、肝功能、血象和血清睾酮测定．以后每6～12月复查1次。

9．2．3 监测的重点是前列腺癌，DRE加上P S A可以早期预测约50％的前列腺癌[56]。当血清PSA>4ng/mL或DRE有结节时，应施行超声指导下的前列腺活检，以进一步明确诊断。当血清PSA为2.5～4.0ng/mL，游离PSA（fPSA）/总PSA（tPSA）比值>0.16和（或）PSA每年上升0.75ng/mL以上时，提示有存在前列腺癌的可能^[57]。

9.2.4在睾酮补充治疗过程中，当出现排录梗阻症状加重，DRE发现结节或上述PSA指标超标时，应该终止治疗，进行进一步的检查。 

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附录：老年男子症状（AMS）问卷 Aging Male Symptoms (AMS)-Questionnaire

1、感到总体健康状况下降（总体健康状况、主观感觉）

2、关节痛和肌肉痛（腰痛、关节痛征、四肢痛、全背痛）。

3、多汗（非预期的/突然的阵汗、非劳力性潮热）

4、睡眠障碍（入睡困难、睡眠过程障碍、早醒和感觉疲劳、睡眠不好、失眠）

5、需要增加睡眠时间，常常感到疲劳

6、烦躁易怒（爱发脾气、为小事生气、情绪化）

7、神经质（内心压力、焦虑、烦躁不安）。

8、焦虑不安（感到惊恐）

9、体力极差/缺乏活力（表现总体下降、活动减少、对休闲活动缺乏兴趣，感到做事少或收获少，感到必须强迫自己参加一些活动）。

10、肌肉力量下降（感到无力）

11、情绪抑郁（情绪低落、忧伤、几乎落泪、缺乏动力、情绪波动、感到做什么事都没有意思）

12、感到个人已走了下坡路

13、感到精疲力竭，人生已到了最低点。

14、胡须生长减少。

15、性活动的频率和能力下降

16、晨间勃起次数减少

17、性欲减退（性活动失去愉悦感，缺乏性交欲望）

如有其他症状，请描述。

AMS评分

以上每项症状的评分：没有＝1分，轻度＝2分，中度＝3分，重度＝4分，极重＝5分，所有症状评分累加为总分。总分的评价如下。

附录2、中老年男子雄激素缺乏（ADAM）调查表

Questionnaire for Androgen Deficiency in Aging male (ADAM)

1、是否有性欲减退。

2、是否有体能下降？

3、是否有体力和（或）耐力下降？

4、是否有身高降低？

5、是否有生活乐趣降低？

6、是否有忧伤和（或）脾气不好？

7、是否有勃起不坚？

8、体育运动能力最近是否有下降？

9、餐后是否爱打瞌睡？

10、最近的工作表现是否不佳？

评价：对每个问题“是”或“否”，问题1或问题7或任何3个其他问题回答“是”即定为阳性答卷

有效性检验：ADAM调查表的敏感度为88%，特异度为60% 

                             ( 声明：本网站文章内容谨供您参考，不能作为诊断及治疗依据!)